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Tumorzellmetabolismus und epigenetische Regulation bei der Entwicklung neuer Therapieansätze für Kolorektale und Pankreaskarzinome

Kolorektales Karzinom

Obwohl in den letzten Jahrzehnten große Erfolge bei der Behandlung des kolorektalen Karzinoms (CRC) erzielt wurden, besteht weiterhin großer Verbesserungsbedarf, da die Prognose durch die Entwicklung von Resistenzen gegenüber etablierten Anti-Tumor-Therapien und durch die Entstehung von Metastasen im Krankheitsverlauf eingeschränkt ist. Neben der konventionellen Chemo- und Strahlentherapie haben sich anti-angiogene Therapien wie die VEGF-Signalinhibition teilweise als wirksam in der Behandlung des (m)CRC erwiesen, jedoch sind diese Strategien durch zelluläre Resistenzmechanismen stark eingeschränkt.

Derzeit werden in unserem Labor in vivo Patienten-Xenograft-Modelle und in vitro-Kulturen mit Patienten-Organoiden und Zelllinien verwendet, um neue therapeutische Strategien zu testen, die das Konzept der Normalisierung der Tumorgefäße durch metabolisches Targeting der Tumorendothelzellen mit der Chemoradiotherapie kombinieren.

Diese experimentellen Ansätze helfen, nicht nur die Auswirkungen des zellulären Stoffwechsels und der epigenetischen Regulation auf Krebszellen zu verstehen, sondern auch, wie die Mikroumgebung des Tumors (und insbesondere das Endothel) die Entwicklung von Krebsresistenz beeinflusst.

Bei den in unserer Gruppe entwickelten Projekten handelt es sich um zukunftsorientierte translationale Forschungsprojekte, mit dem Ziel, neue Strategien im Bereich der gastrointestinalen Krebsforschung und Behandlungsmöglichkeiten im Bereich der metabolismusbasierten Anti-Tumortherapien zu entwickeln.

Unser Forschungsteam ist besonders an den zugrunde liegenden Mechanismen der Tumorangiogenese interessiert. Die aktuellen Forschungsprojekte sind darauf ausgerichtet: (i) die molekularen Mechanismen besser zu verstehen, durch die Tumorzellen die Angiogenese auslösen; (ii) die Stoffwechselwege zu untersuchen, die die Bildung von Tumorgefäßen gegenüber der Kooption von Tumorgefäßen fördern können; (iii) neue therapeutische Ziele für die Behandlung von Krebs zu finden und (iv) neue Strategien zu entwickeln und zu evaluieren, um die Resistenz von Tumoren gegenüber der Therapie überwinden zu können.

 

Pankreaskarzinom

Das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) stellt nach wie vor eine große Herausforderung in der Krebsmedizin dar und es besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung besserer Behandlungsstrategien. Trotz erheblicher Forschungsanstrengungen weist das PDAC immer noch die höchste Sterblichkeitsrate unter allen soliden Tumoren der Menschheit auf. Hauptursachen für den verheerenden Krankheitsverlauf sind die außergewöhnlich aggressive Tumorbiologie und die bemerkenswerte Resistenz gegen konventionelle Antitumortherapien. Beide Eigenschaften sind mechanistisch mit einem sehr hohen Grad an Tumorheterogenität verbunden, was sich in der jüngsten Identifizierung verschiedener molekularer und phänotypischer PDAC-Subtypen widerspiegelt.

 

Unser Forschungsteam interessiert sich für die molekularen Mechanismen, die bei spezifischen metabolischen PDAC-Subtypen (glykolytisch versus lipolytisch) eine Rolle spielen und wie diese zur Tumorprogression und Therapieresistenz beitragen könnten. Letztendlich ist es unser Ziel, mögliche metabolische Schwachstellen des PDAC zu erforschen, die wiederum zu besseren Therapien beitragen könnten. Die aktuellen Forschungsprojekte sind darauf ausgerichtet: (i) die metabolischen Subtypen verschiedener von PDAC-Patienten abgeleiteter Organoide und Krebszelllinien zu charakterisieren; (ii) die Auswirkungen neuartiger glykolytischer PFKFB3-Inhibitoren auf PDAC-Krebsorganoide und von Patienten abgeleitete Xenotransplantate zu testen; (iii) neuartige therapeutische Ziele für die Behandlung von PDAC zu finden, die die Tumorresistenz gegenüber der Therapie untergraben können. Weitere Informationen finden sich auch auf der Website der Klinischen Forschergruppe KFO5002 (https://gccc.umg.eu/kfo5002/).

 

 

Labor-Mitglieder

PD Dr. Dr. Lena-Christin Conradi – group leader

Dr. Tiago De Oliveira – postdoc

Mrs. Birgit Jünemann – technical assistant

Mr. Nikola Dobriniv Kyuchukov, B.A. – MD candidate

Mr. Johannes Robert Fleischer – MD candidate

Ms. Shuang Fan – MD candidate

Mr. Olaf Schulze – MD candidate

Ms. Teona Midelashvili – PhD student

Ms. Alexandra M. Schmitt – MD candidate

Ms. Dorothée Sartorius – MD candidate

Ms. Chiara Jodszuweit – MD candidate

Ms. Linde-Allegra Rosen – MD candidate

Lab alumni

Ms. Gwendolyn Haas – MD candidate

Ms. Tina Goldhardt – MD candidate

Mr. Marcus Edelmann – MD candidate

 

 

 

Publikationen

  • An Integrated Gene Expression Landscape Profiling Approach to Identify Lung Tumor Endothelial Cell Heterogeneity and Angiogenic Candidates.
    Goveia J, Rohlenova K, Taverna F, Treps L, Conradi LC, Pircher A, Geldhof V, de Rooij LPMH, Kalucka J, Sokol L, García-Caballero M, Zheng Y, Qian J, Teuwen LA, Khan S, Boeckx B, Wauters E, Decaluwé H, De Leyn P, Vansteenkiste J, Weynand B, Sagaert X, Verbeken E, Wolthuis A, Topal B, Everaerts W, Bohnenberger H, Emmert A, Panovska D, De Smet F, Staal FJT, Mclaughlin RJ, Impens F, Lagani V, Vinckier S, Mazzone M, Schoonjans L, Dewerchin M, Eelen G, Karakach TK, Yang H, Wang J, Bolund L, Lin L, Thienpont B, Li X, Lambrechts D, Luo Y, Carmeliet P.Cancer Cell. 2020 Jan 13;37(1):21-36.e13. doi: 10.1016/j.ccell.2019.12.001.
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