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Tumorzellmetabolismus und epigenetische Regulation bei der Entwicklung neuer Therapieansätze für Kolorektale und Pankreaskarzinome

Kolorektales Karzinom

Obwohl in den letzten Jahrzehnten große Erfolge bei der Behandlung des kolorektalen Karzinoms (CRC) erzielt wurden, besteht weiterhin großer Verbesserungsbedarf, da die Prognose durch die Entwicklung von Resistenzen gegenüber etablierten Anti-Tumor-Therapien und durch die Entstehung von Metastasen im Krankheitsverlauf eingeschränkt ist. Neben der konventionellen Chemo- und Strahlentherapie haben sich anti-angiogene Therapien wie die VEGF-Signalinhibition teilweise als wirksam in der Behandlung des (m)CRC erwiesen, jedoch sind diese Strategien durch zelluläre Resistenzmechanismen stark eingeschränkt.

Derzeit werden in unserem Labor in vivo Patienten-Xenograft-Modelle und in vitro-Kulturen mit Patienten-Organoiden und Zelllinien verwendet, um neue therapeutische Strategien zu testen, die das Konzept der Normalisierung der Tumorgefäße durch metabolisches Targeting der Tumorendothelzellen mit der Chemoradiotherapie kombinieren.

Diese experimentellen Ansätze helfen, nicht nur die Auswirkungen des zellulären Stoffwechsels und der epigenetischen Regulation auf Krebszellen zu verstehen, sondern auch, wie die Mikroumgebung des Tumors (und insbesondere das Endothel) die Entwicklung von Krebsresistenz beeinflusst.

Bei den in unserer Gruppe entwickelten Projekten handelt es sich um zukunftsorientierte translationale Forschungsprojekte, mit dem Ziel, neue Strategien im Bereich der gastrointestinalen Krebsforschung und Behandlungsmöglichkeiten im Bereich der metabolismusbasierten Anti-Tumortherapien zu entwickeln.

Unser Forschungsteam ist besonders an den zugrunde liegenden Mechanismen der Tumorangiogenese interessiert. Die aktuellen Forschungsprojekte sind darauf ausgerichtet: (i) die molekularen Mechanismen besser zu verstehen, durch die Tumorzellen die Angiogenese auslösen; (ii) die Stoffwechselwege zu untersuchen, die die Bildung von Tumorgefäßen gegenüber der Kooption von Tumorgefäßen fördern können; (iii) neue therapeutische Ziele für die Behandlung von Krebs zu finden und (iv) neue Strategien zu entwickeln und zu evaluieren, um die Resistenz von Tumoren gegenüber der Therapie überwinden zu können.

 

Pankreaskarzinom

Das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) stellt nach wie vor eine große Herausforderung in der Krebsmedizin dar und es besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung besserer Behandlungsstrategien. Trotz erheblicher Forschungsanstrengungen weist das PDAC immer noch die höchste Sterblichkeitsrate unter allen soliden Tumoren der Menschheit auf. Hauptursachen für den verheerenden Krankheitsverlauf sind die außergewöhnlich aggressive Tumorbiologie und die bemerkenswerte Resistenz gegen konventionelle Antitumortherapien. Beide Eigenschaften sind mechanistisch mit einem sehr hohen Grad an Tumorheterogenität verbunden, was sich in der jüngsten Identifizierung verschiedener molekularer und phänotypischer PDAC-Subtypen widerspiegelt.

 

Unser Forschungsteam interessiert sich für die molekularen Mechanismen, die bei spezifischen metabolischen PDAC-Subtypen (glykolytisch versus lipolytisch) eine Rolle spielen und wie diese zur Tumorprogression und Therapieresistenz beitragen könnten. Letztendlich ist es unser Ziel, mögliche metabolische Schwachstellen des PDAC zu erforschen, die wiederum zu besseren Therapien beitragen könnten. Die aktuellen Forschungsprojekte sind darauf ausgerichtet: (i) die metabolischen Subtypen verschiedener von PDAC-Patienten abgeleiteter Organoide und Krebszelllinien zu charakterisieren; (ii) die Auswirkungen neuartiger glykolytischer PFKFB3-Inhibitoren auf PDAC-Krebsorganoide und von Patienten abgeleitete Xenotransplantate zu testen; (iii) neuartige therapeutische Ziele für die Behandlung von PDAC zu finden, die die Tumorresistenz gegenüber der Therapie untergraben können. Weitere Informationen finden sich auch auf der Website der Klinischen Forschergruppe KFO5002 (https://gccc.umg.eu/kfo5002/).

 

English version:

Tumor cell metabolism and epigenetic regulation in the development of new therapeutic approaches for colorectal and pancreatic cancer

Colorectal Cancer

While great success has been achieved for the treatment of colorectal cancer (CRC) during the last decades, there is still great need for improvement as prognosis is limited by the development of resistance towards established anti-tumor therapies and due to the development of metastasis during the course of disease. In addition to conventional chemo- and radiotherapy, anti-angiogenic therapies such as VEGF signaling inhibition have partly proven to be effective in the treatment of (m)CRC, however these strategies are strongly limited by cellular resistance mechanisms.

Currently in our lab, in vivo patient derived xenograft models and in vitro cultures using patient derived organoids and cell lines are being used to test new therapeutic strategies, combining the concept of tumor vessel normalization by metabolic targeting of tumor endothelial cells together with chemoradiotherapy. 

These experimental approaches aid to understand not only the effects of cellular metabolism and epigenetic regulation on cancer cells but also how the tumor microenvironment (and especially the endothelium) influences the development of cancer resistance. 

The projects developed in our group are future-oriented translational research projects, with the aim to develop new stategies in the area of gastrointestinal cancer research and treatment options in the field of metabolism-based anti-tumor therapies. 

Our research team is especially interested in the underlying mechanisms involved in tumor angiogenesis. The current research projects are designed to: (i) better comprehend the molecular mechanisms by which tumor cells trigger angiogenesis; (ii) investigate the metabolic pathways which can promote tumor vessel formation versus tumor vessel co-option; (iii) to find novel therapeutical targets for the treatment of cancer and (iv) to develop and evaluate new strategies that can undermine tumor resistance towards therapy.

 

Pancreatic Cancer

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) remains a major challenge in cancer medicine with adesperate need to develop better treatment strategies. In fact, despite significant research efforts, PDAC still displays the highest mortality rate among all solid tumors in mankind. Major causes for its devastating disease outcome are the exceptionally aggressive tumor biology and the remarkable resistance to conventional anti-tumor treatments. Both characteristics are mechanistically linked to a very high degree of tumor heterogeneity, which is reflected by recent identification of various molecular and phenotypic PDAC subtypes.

 

Our research team is interested in the molecular mechanisms involved in specific metabolic PDAC subtypes (glycolytic versus lipolytic) and how they might contribute to tumor progression and therapy resistance. Ultimately our goal is to explore possible PDAC metabolic vulnerabilities which in turn might contribute to better therapies. The current research projects are designed to: (i) characterize different PDAC patient-derived organoids and cancer cell lines’ metabolic subtypes; (ii) to test the effects of novel PFKFB3 glycolytic inhibitors on PDAC cancer organoids and patient-derived xenografts; (iii) to find novel therapeutical targets for the treatment of PDAC that can undermine tumor resistance towards therapy. For further information, please also visit the Clinical Research Unit CRU5002 website (https://gccc.umg.eu/kfo5002/).

 

Labor-Mitglieder

PD Dr. Dr. Lena-Christin Conradi – group leader

Dr. Tiago De Oliveira – postdoc

Mrs. Birgit Jünemann – technical assistant

Mr. Nikola Dobriniv Kyuchukov, B.A. – MD candidate

Mr. Johannes Robert Fleischer – MD candidate

Ms. Shuang Fan – MD candidate

Mr. Olaf Schulze – MD candidate

Ms. Teona Midelashvili – PhD student

Ms. Alexandra M. Schmitt – MD candidate

Ms. Dorothée Sartorius – MD candidate

Ms. Chiara Jodszuweit – MD candidate

Ms. Linde-Allegra Rosen – MD candidate

Lab alumni

Ms. Gwendolyn Haas – MD candidate

Ms. Tina Goldhardt – MD candidate

Mr. Marcus Edelmann – MD candidate

 

 

 

Publikationen

  • An Integrated Gene Expression Landscape Profiling Approach to Identify Lung Tumor Endothelial Cell Heterogeneity and Angiogenic Candidates.
    Goveia J, Rohlenova K, Taverna F, Treps L, Conradi LC, Pircher A, Geldhof V, de Rooij LPMH, Kalucka J, Sokol L, García-Caballero M, Zheng Y, Qian J, Teuwen LA, Khan S, Boeckx B, Wauters E, Decaluwé H, De Leyn P, Vansteenkiste J, Weynand B, Sagaert X, Verbeken E, Wolthuis A, Topal B, Everaerts W, Bohnenberger H, Emmert A, Panovska D, De Smet F, Staal FJT, Mclaughlin RJ, Impens F, Lagani V, Vinckier S, Mazzone M, Schoonjans L, Dewerchin M, Eelen G, Karakach TK, Yang H, Wang J, Bolund L, Lin L, Thienpont B, Li X, Lambrechts D, Luo Y, Carmeliet P.Cancer Cell. 2020 Jan 13;37(1):21-36.e13. doi: 10.1016/j.ccell.2019.12.001.
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