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Die Standardtherapie des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms besteht aus einer präoperativen 5-FU-basierten Radiochemotherapie (RT/CT), gefolgt von einer onkologischen Resektion des Tumors. Allerdings ist das klinische Ansprechen auf eine RT/CT sehr variabel, und ein relevanter Anteil der Rektumkarzinome ist resistent gegenüber einer RT/CT, selbst wenn intensivierte Protokolle verwendet werden. Dies stellt ein erhebliches klinisches und sozioökonomisches Problem dar, weil Patienten damit den potentiellen toxischen Nebenwirkungen der RT/CT ausgesetzt werden, ohne einen klaren Vorteil davon zu haben. Es ist daher von großer klinischer Bedeutung, die molekularen Grundlagen dieser RT/CT-Resistenz zu entschlüsseln und effektivere Therapien zu entwickeln. Dies ist der Haupt-Fokus unserer Arbeitsgruppe.

Eine Deregulation des Wnt/β-catenin Signalwegs spielt eine entscheidende Rolle in der Entwicklung und Progression verschiedener maligner Erkrankungen, und Mutationen im Wnt-Signalweg sind charakteristisch für die kolorektale Karzinogenese. Wir konnten zeigen, dass der Wnt-Transkriptionsfaktor TCF7L2 in RT/CT-resistenten Rektumkarzinomen überexprimiert ist. RNAi-vermitteltes Ausschalten von TCF7L2 führte zu einer Sensibilisierung primär resistenter kolorektaler Karzinomzelllinien gegenüber einer RT/CT. Dieser Effekt war die Folge einer Deregulation von Wnt/TCF7L2-Zielgenen, einer beeinträchtigten DNA-Reparatur und einer gestörten Zellzyklus-Kontrolle. In weiterführenden Experimenten konnten wir zeigen, dass ein Ausschalten des Wnt-Regulators β-catenin ebenfalls zu einem verbesserten Ansprechen auf eine RT/CT führte. Im Umkehrschritt führte eine Stimulation des Wnt/β-catenin-Signalweges durch Wnt-3a oder eine Überexpression von mutiertem β-catenin (S33Y) zu einer erhöhten Resistenz der nicht-tumorigenen Zelllinie RPE-1 gegenüber einer RT/CT. Weiterhin beobachteten wir eine erhöhte Expression von unphosphoryliertem β-catenin sowie höhere TCF/LEF-Reporteraktivität in Strahlentherapie-resistenten Zellen. Anschließend konnten wir mittels Genexpressionsanalysen Signalwege identifizieren, die mit einer Therapie-Resistenz als Folge erhöhter Aktivität von Wnt/β-catenin assoziiert waren.

In einem zweiten Projekt etablierten wir eine Genexpressionssignatur für die RT/CT-Sensibilität kolorektaler Karzinomzelllinien, im Zuge dessen wir den Transkriptionsfaktor STAT3 als potentielle therapeutische Zielstruktur identifizierten. Der JAK/STAT-Signalweg nimmt eine entscheidende Rolle in der Entstehung vieler Tumorerkrankungen ein. Wir konnten zeigen, dass ein siRNA- und shRNA-vermitteltes Ausschalten von STAT3 in resistenten kolorektalen Karzinomzelllinien zu einem signifikant verbesserten Therapieansprechen führt. Darüber hinaus resultierte aus der Behandlung mit dem kleinmolekularen Inhibitor STATTIC eine dosisabhängige Sensibilisierung gegenüber einer RT/CT. Abschließend führte die Behandlung mit STATTIC in einem Mausmodell mit subkutaner Tumorimplantation, welches der realen klinischen Situation nachempfunden wurde (fraktionierte Bestrahlung und Chemotherapie), zu einer signifikanten Sensibilisierung der Tumore gegenüber einer RT/CT.

Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass eine Inhibierung des Wnt/β-catenin und JAK/STAT-Signalwegs eine vielversprechende Strategie darstellt, um das klinische Ansprechen gegenüber einer RT/CT zu erhöhen. Ziel aktueller Untersuchungen ist (I) die Entschlüsselung der zugrundeliegenden genomischen Mechanismen, (II) die Testung neuer Inhibitoren (in-vitro und in-vivo) und (III) die Identifizierung potenzieller Biomarker durch Analyse von Patientenproben. Im weiteren wollen wir untersuchen, (IV) ob der Wnt/β-catenin und JAK/STAT-Signalweg auch in anderen Tumorentitäten für die Therapie-Resistenz verantwortlich sind.