Forschung_Translationale-Forschung_Klinische-Studien_Promotion

Arbeitsgruppe für translationale Tumorepigenetik

Übersicht

Tumorzellen nutzen sehr vielfältige Mechanismen, um sich unkontrolliert zu vermehren und zu metastasieren. Unabhängig von der zugrundeliegenden Ursache eines Tumors führen im Wesentlichen alle tumorspezifischen Veränderungen zu einer veränderten Genexpression in der Zelle. Das Ziel unserer Arbeit besteht darin, die molekularen Prozesse zu verstehen, die bei der Tumorentstehung und -progression zu tumorspezifischen Veränderungen der Genaktivität führen. Noch entscheidender ist es, dass wir diese Informationen nutzen möchten, um bessere und effizientere Therapien für verschiedene gastrointestinale Tumore zu identifizieren.

Epigenetik

Die Identität und die Charakteristik aller Zellen, einschließlich Tumorzellen, wird dadurch bestimmt, spezifische Gene einzuschalten und andere in einem ausgeschalteten Zustand belassen zu können. Der Prozess, in dem ein spezifisches Gen durch einen molekularen Prozess angeschaltet wird, wird als Transkription bezeichnet. Da fast jede normale Zelle in jedem menschlichen Körper im Wesentlichen einen identischen Inhalt an genetischer Information aufweist, sind andere "nicht-genetische" Mechanismen notwendig, um ein Gen spezifisch zu aktivieren, aber ein anderes Gen auszuschalten. Dies erfolgt durch die „epigenetische“ Regulation. In diesem Fall bedeutet „epi“ „über“, so dass „epigenetisch“ als "über-genetisch" definiert wird.

Um die richtige Funktion aufrechtzuerhalten und zu vermeiden, dass aus normalen Zellen Krebszellen entstehen, ist es wichtig, dass zum richtigen Zeitpunkt die richtigen Gene eingeschaltet und andere Gene ausgeschaltet werden. Bei der Tumorgenese (Entwicklung/Bildung des Tumors), kann es bedingt durch Mutationen in verschiedenen Genen dazu kommen, dass entweder diese Prozesse direkt verändert werden oder dies indirekt über veränderte zelluläre Signalwege verursacht wird und somit Gene nicht korrekt ein- oder ausgeschaltet werden. Dies kann zu Veränderungen der Funktionen der Zelle führen und entweder eine unkontrollierten Zellteilung (Tumorbildung) verursachen und/oder Krebszellen ermöglichen,sich zu entfernten Organen zu bewegen und so neue Tumore zu bilden (Metastasen).

Die Epigenetik als therapeutisches Ziel der Krebstherapie

Da im Wesentlichen alle tumorspezifischen Veränderungen, die während der Bildung und Metastasierung von Krebs auftreten, letztlich auf die Gene zurückzuführen sind, macht es die Prozesse, welche die Genaktivität kontrollieren, zu idealen Zielen für die Krebstherapie. Tatsächlich haben Forscher weltweit, sowie zahlreiche Pharma-Unternehmen erhebliche Fortschritte gemacht, neue Ansätze bei der Identifizierung von „epigenetischen“ Prozessen zu entwickeln, die als therapeutisches Ziel in der Krebstherapie dienen können. Es laufen zahlreiche klinische Studien, die dazu beitragen werden festzustellen, welche Arten von Krebs am besten auf diese Therapien ansprechen.

"Bromodomän"-Proteine im gastrointestinalen Krebs

Die Johnsen-Gruppe untersucht eine spezifische Gruppe von epigenetischen Regulatoren, die sogenannten "Bromodomän"-Proteine. Diese Proteine fungieren im Wesentlichen als Vermittler, die verschiedene Signalprozesse so verändern, dass die Fähigkeit eines Gens in einem "Ein"- oder "Aus"-Zustand zu sein, umgewandelt wird. Das Besondere ist, dass  diese Proteine durch molekulare Medikamente spezifisch anvisiert werden können. Viele von diesen Medikamenten sind derzeit in frühen klinischen Studien für die Anwendung bei verschiedensten Arten von Krebs. Wir untersuchen derzeit die molekularen Mechanismen, durch die Bromodomän-Proteine in Krebs funktionieren sowie die Entschlüsselung der Eigenschaften beir einzelnen Tumore, die bestimmen, ob sie auf diese Medikamente reagieren. Auf diese Weise hoffen wir, neue spezifische therapeutische Ansätze zur individuellen Behandlung von Patienten, basierend auf der molekularen Zusammensetzung ihrer Tumore, zu bestimmen. Dieser Ansatz wird häufig als "Präzisions-Onkologie" bezeichnet.

Untersuchte Tumorarten

In der Vergangenheit hat die Johnsen-Gruppe eine Reihe von verschiedenen Tumorarten einschließlich Brust-, Prostata- und Lungenkrebs untersucht. Doch in den letzten Jahren haben wir unsere Anstrengungen in erster Linie auf Darmkrebs (Kolon- und Rektumkarzinom), Bauchspeicheldrüsenkrebs (Pankreaskarzinom) und Speiseröhrenkrebs (Ösophaguskarzinom) konzentriert. Dieser Fokus erlaubt es uns, unsere Kompetenzen in der Molekularbiologie zu kombinieren, um Synergien mit einer Reihe von klinischen Abteilungen zu entwickeln. Insbesondere,  dank der exzellenten Kooperationen innerhalb der Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Kinderchirurgie sowie der Klinik für Gastroenterologie und gastrointestinale Onkologie und dem Institut für Pathologie an der UMG sind wir in der Lage, die Auswirkungen unserer Befunde direkt in Patientenproben zu untersuchen, mit dem Ziel diese Informationen schnell in der klinischen Praxis umzusetzen.

Gruppenleiter
Prof. Dr. Steven A. Johnsen
Diese E-Mail-Adresse ist vor Spambots geschützt! Zur Anzeige muss JavaScript eingeschaltet sein!

Teamassistentin
Nicole Neudeck, B. A.
Diese E-Mail-Adresse ist vor Spambots geschützt! Zur Anzeige muss JavaScript eingeschaltet sein!
Universitätsmedizin Göttingen
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Kinderchirurgie
Robert-Koch-Str. 40
(3-C2-517, TL 184)
37075 Goettingen

Telefon 0551 39-13890
Fax 0551 39-33921

5 wichtigste Publikationen

  • Xie W, Nagarajan S, Baumgart SJ, Kosinsky RL, Najafova Z, Kari V, Hennion M, Indenbirken D, Bonn S, Grundhoff A, Wegwitz F, Mansouri A, Johnsen SA. RNF40 regulates gene expression in an epigenetic context-dependent manner. Genome Biol. 2017 Feb 16;18(1):32. doi: 10.1186/s13059-017-1159-5. PMID: 28209164.
  • Najafova Z, Tirado-Magallanes R, Subramaniam M, Hossan T, Schmidt G, Nagarajan S, Baumgart SJ, Mishra VK, Bedi U, Hesse E, Knapp S, Hawse JR, Johnsen SA. BRD4 localization to lineage-specific enhancers is associated with a distinct transcription factor repertoire. Nucleic Acids Res. 2017 Jan 9;45(1):127-141. doi: 10.1093/nar/gkw826. PMID: 27651452.
  • Nagarajan S, Bedi U, Budida A, Hamdan FH, Mishra VK, Najafova Z, Xie W, Alawi M, Indenbirken D, Knapp S, Chiang CM, Grundhoff A, Kari V, Scheel CH, Wegwitz F, Johnsen SA. BRD4 promotes p63 and GRHL3 expression downstream of FOXO in mammary epithelial cells. Nucleic Acids Res. 2016 Dec 15. pii: gkw1276. PMID: 27980063.
  • Kari V, Mansour WY, Raul SK, Baumgart SJ, Mund A, Grade M, Sirma H, Simon R, Will H, Dobbelstein M, Dikomey E, Johnsen SA. Loss of CHD1 causes DNA repair defects and enhances prostate cancer therapeutic responsiveness. EMBO Rep. 2016 Nov;17(11):1609-1623. PMID: 27596623.
  • Nagarajan S, Hossan T, Alawi M, Najafova Z, Indenbirken D, Bedi U, Taipaleenmäki H, Ben-Batalla I, Scheller M, Loges S, Knapp S, Hesse E, Chiang CM, Grundhoff A, Johnsen SA. Bromodomain protein BRD4 is required for estrogen receptor-dependent enhancer activation and gene transcription. Cell Rep. 2014 Jul 24;8(2):460-9. doi: 10.1016/j.celrep.2014.06.016. PMID: 25017071.